一、什么是ADC藥物？其面臨的核心挑戰是什么？

抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是一類通過化學連接子將特異性抗體與高活性細胞毒性藥物（Payload）共價結合而成的靶向治療藥物。ADC的設計理念在于利用抗體的靶向性，將細胞毒性藥物精準遞送至腫瘤細胞，從而提高治療指數（Therapeutic Index，TI），并減輕對正常組織的毒副作用。

截至目前，全球已有16款ADC藥物獲批準上市，另有超過900種ADC候選藥物處于不同研發階段，主要集中于血液腫瘤和實體瘤治療領域。然而，盡管ADC在靶點選擇性和藥物設計上不斷優化，劑量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）仍是其臨床應用的主要障礙。即使采用腫瘤特異性高表達的抗原靶點，ADC仍常在次優治療劑量下引發脫靶毒性，導致治療窗狹窄，限制其療效充分發揮。

二、ADC的毒性是否僅由有效載荷引起？

傳統觀點認為，ADC的毒性主要來源于其攜帶的細胞毒性載荷。臨床數據顯示，不同ADC所報道的骨髓抑制、肝毒性、周圍神經的病變等不良事件確實與所使用Payload類型高度相關。例如：

使用微管蛋白抑制劑（如MMAE、DM1）的ADC常導致中性粒細胞減少和周圍神經的病變；

使用DNA損傷劑（如Calicheamicin）的ADC則更易引起血小板減少和肝損傷。

然而，毒性并非全是由Payload單方面決定。ADC在體內分布廣泛，僅有約0.1%的給藥劑量最終富集于腫瘤組織，其余大部分分布于正常組織，并通過多種機制被正常細胞攝取，進而釋放Payload，引發靶點非依賴性毒性。

三、ADC如何被正常細胞攝??？其機制有哪些？

正常細胞攝取ADC的途徑復雜多樣，主要包括以下三類機制：

1.連接子-載荷不穩定導致的提前釋放

ADC在血液循環中可能因連接子化學不穩定或酶促裂解而提前釋放Payload。這些游離Payload可通過被動擴散或轉運蛋白介導進入正常細胞，導致全身性毒性。例如，纈氨酸-瓜氨酸（VC）連接子在細胞外絲氨酸蛋白酶作用下發生裂解，釋放MMAE，是導致骨髓抑制的重要原因。

2.非特異性內吞作用

多種內吞機制參與ADC的非特異性攝取，包括：

巨胞飲作用：主要發生于角膜上皮細胞、巨核細胞等，與眼毒性和血小板減少相關；

網格蛋白與小窩蛋白介導的內吞：廣泛存在于內皮細胞和上皮細胞中；

吞噬作用：主要在肝Kupffer細胞、脾巨噬細胞等免疫細胞中活躍。

ADC的理化性質（如表面電荷、疏水性）也會影響其非特異性內吞速率。正電荷或高疏水性的ADC更易與細胞膜相互作用，增加非靶向攝取風險。

3.受體介導的內吞作用

多種Fc受體可識別ADC中抗體部分的Fc區，介導其內吞：

Fcγ受體：廣泛表達于免疫細胞、內皮細胞、血小板等，參與ADC的清除與毒性；

FcRn受體：調控ADC的循環半衰期，其在血管內皮細胞和髓系細胞中的高表達影響ADC的組織分布；

C型凝集素受體：如巨噬細胞甘露糖受體（MR），在肝竇內皮細胞中高表達，可能與肝毒性相關。

四、如何通過優化ADC設計降低脫靶毒性？

1.改進連接子穩定性

開發新型不可裂解連接子或酶特異性響應連接子，減少Payload在循環中的提前釋放。例如，采用磺酰基嘧啶類連接子可顯著提高血漿穩定性。

2.調控抗體理化性質

通過工程化手段調整抗體等電點、表面電荷分布和疏水性，降低其與非靶細胞的非特異性相互作用。

3.優化Payload性質

設計膜不透性Payload或前藥形式的Payload，限制其從靶細胞釋放后的擴散能力，從而控制“旁觀者效應"的范圍與強度。

4.選擇性敲低Fc受體結合

通過Fc區點突變降低其與FcγR、FcRn等受體的親和力，減少受體介導的非靶向內吞。

五、未來ADC開發應關注哪些方向？

盡管ADC技術在不斷進步，脫靶毒性仍是其臨床轉化的核心挑戰。未來研究應聚焦于：

建立更精準的臨床前模型，提高對人特異性毒性的預測能力；

發展組織特異性遞送系統，進一步提升腫瘤靶向效率；

探索聯合用藥策略，通過協同作用降低ADC所需劑量；

利用人工智能與多組學數據，理性設計更安全的ADC候選分子。

六、提供DM-1/DM-4抗體的廠商有哪些？

杭州斯達特生物科技有限公司自主研發的“抗DM-1/DM-4單克隆抗體"（貨號：S0E0004），是一款具有高特異性、高親和力及優異穩定性的核心檢測工具。該產品可精準識別DM-1與DM-4類微管蛋白抑制劑，在抗體偶聯藥物（ADC）的研發、質控及藥理評估中具有重要應用價值。

產品核心優勢：

高特異性識別：可同時靶向DM-1與DM-4，無交叉反應，支持多種免疫檢測平臺；

靈敏度與穩定性：在ELISA、Western Blot及免疫組化等應用中表現穩定，批間一致性強；

適用于多類應用場景：包括ADC藥物有效載荷定量分析、藥物代謝動力學研究以及組織分布檢測；

專業技術支持：提供全面的產品性能數據與實驗方案支持，助力客戶加速研發進程。

杭州斯達特生物致力于為全球創新藥企與科研機構提供高質量的抗體與檢測解決方案。如需了解更多產品詳情或申請樣品測試，歡迎與我們聯系。

結語

ADC藥物的脫靶毒性是一個多因素、多機制交織的復雜問題，涉及連接子穩定性、Payload性質、抗體理化特征以及機體受體表達譜等多個層面。唯有系統解析其分子機制，并在藥物設計階段全面考量各類風險因素，方能真正實現ADC藥物在療效與安全性之間的理想平衡，推動下一代ADC的開發與臨床應用。

產品信息

杭州斯達特 志在為全球生命科學行業提供優質的抗體、蛋白、試劑盒等產品及研發服務。依托多個開發平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證、ISO13485。

抗體偶聯藥物（ADC）的脫靶毒性：如何突破療效與安全性的平衡難題？