一、如何突破傳統(tǒng)ADC的設計瓶頸？

創(chuàng)新連接子-有效載荷系統(tǒng)的發(fā)現與優(yōu)化

ADC藥物的核心挑戰(zhàn)在于平衡效力、穩(wěn)定性與藥代動力學特性。第一三共的研發(fā)團隊選擇喜樹堿類似物作為突破口。初選的Exatecan雖能有效抑制拓撲異構酶I，且不易被P-糖蛋白外排，但其顯著的胃腸道與骨髓毒性限制了應用。

 通過對Exatecan進行結構優(yōu)化，團隊成功開發(fā)出衍生物DXd。其在保留強大TOP-1抑制活性的同時，顯著降低了骨髓毒性，為構建新型ADC奠定了基石。然而，高載藥量常伴隨聚集度增加與藥代動力學惡化。研究團隊通過系統(tǒng)評估不同連接子結構發(fā)現，在四肽連接子中引入特定氧原子可有效降低疏水性，使DAR=8的ADC在保持高水溶性的同時，實現良好的血漿穩(wěn)定性。最終，這一設計被命名為T-DXd，并進入臨床開發(fā)階段。

二、T-DXd的成功依托哪些關鍵特性？

T-DXd的成功并非偶然，其背后是七大核心特性的協(xié)同作用：

高效載荷：DXd對TOP-1的抑制活性是SN-38的10倍；

高載藥量：通過還原抗體二硫鍵實現DAR≈8；

藥代動力學：即使在DAR=8的情況下，仍在體內表現出良好的穩(wěn)定性；

可控有效載荷釋放：通過可切割連接子實現在腫瘤細胞內的特異性釋放；

血漿高穩(wěn)定性：在人血漿中孵育21天，藥物釋放率僅約2%；

細胞膜通透性：釋放的DXd可穿透細胞膜，產生“旁觀者效應"；

可忽略的藥物-藥物相互作用風險：DXd能夠快速被清除，且不以代謝產物形式蓄積。

這些特性共同構成了T-DXd區(qū)別于傳統(tǒng)ADC的獨特優(yōu)勢。

三、臨床前研究如何驗證其抗腫瘤潛力？

在多種HER2表達水平的移植瘤模型中，T-DXd均展現出良好療效。與T-DM1相比，T-DXd不僅對HER2高表達的KPL-4細胞有效，更能有效抑制T-DM1耐藥的JIMT-1腫瘤生長。特別值得注意的是，在HER2低表達的Capan-1胰腺癌模型中，T-DXd仍表現出顯著活性，而T-DM1幾乎無效。

更令人振奮的是其“旁觀者效應"。在HER2陽性與陰性細胞混合接種的模型中，T-DXd能同時清除兩類細胞，而T-DM1僅對HER2陽性細胞有效。免疫組化結果明確顯示，T-DXd治療后腫瘤組織中幾乎無癌細胞殘留，這為其在異質性腫瘤中的應用提供了堅實依據。

安全性評估顯示，T-DXd在猴模型中的最高非嚴重毒性劑量達30 mg/kg，治療窗口令人滿意。藥代動力學研究進一步證實，T-DXd在循環(huán)中保持穩(wěn)定，全身DXd暴露量極低，且主要通過糞便以原形排出，這些特性為其臨床轉化提供了有力支持。

四、臨床研究如何證實其治療價值？

I期劑量遞增研究確立了T-DXd 5.4 mg/kg與6.4 mg/kg的推薦劑量。在經多線治療的HER2陽性乳腺癌患者中，確認客觀緩解率達54.5%，疾病控制率達93.9%。更引人注目的是，在HER2低表達乳腺癌患者中，ORR仍達50.0%，這為擴大其適應癥提供了初步證據。

關鍵II期研究進一步夯實了其療效：在既往接受中位數6線治療的HER2陽性乳腺癌患者中，T-DXd組的ORR達60.9%，中位無進展生存期達16.4個月。在HER2陽性胃癌的III期研究中，T-DXd組的ORR為51%，顯著優(yōu)于化療組的14%，中位總生存期延長4個月。

安全性方面，除常見的血液學與胃腸道不良反應外，間質性肺疾病是需要特別關注的毒性反應，提示臨床中需密切監(jiān)測患者肺部癥狀。

五、T-DXd為ADC領域帶來哪些啟示？

T-DXd的成功標志著ADC藥物開發(fā)范式的轉變。它證明，在不引入聚乙二醇等親水掩蔽基團的情況下，通過精巧的分子設計即可實現高DAR ADC的穩(wěn)定遞送。其采用的TOP-1抑制劑機制，突破了傳統(tǒng)微管蛋白抑制劑的局限性，為ADC payload的選擇開辟了新方向。

更重要的是，T-DXd在HER2低表達腫瘤中的突破，重新定義了生物標志物驅動的治療策略，讓更多患者能從精準治療中獲益。其對異質性腫瘤的有效清除，展示了“旁觀者效應"的臨床價值，為攻克腫瘤異質性這一難題提供了新思路。

六、提供抗Dxd/Exatecan抗體的廠商有哪些？

杭州斯達特生物科技有限公司自主研發(fā)的“抗Dxd/Exatecan單克隆抗體"（貨號：S0E0005），是一款具有高特異性、高親和力及優(yōu)異穩(wěn)定性的核心檢測工具。該產品可精準識別第一三共ADC藥物平臺的核心有效載荷Dxd（一種Exatecan衍生物），在抗體偶聯藥物（ADC）的研發(fā)、生產質控、藥理及毒理評估中具有關鍵應用價值。

產品核心優(yōu)勢：

高特異性識別： 本品經嚴格驗證，可高效、特異地靶向結合Dxd分子，對結構類似的拓撲異構酶I抑制劑無明顯交叉反應，支持ELISA、SPR、免疫沉淀等多種免疫檢測平臺，確保數據準確可靠。

靈敏度與穩(wěn)定性： 在多種復雜生物基質中均表現出優(yōu)異的檢測靈敏度與批次間高一致性，批內和批間差控制嚴格，為ADC藥物的精準定量分析提供穩(wěn)定保障。

適用于多類關鍵應用場景： 該抗體是進行以下研究的理想工具：

ADC藥物Payload定量分析： 精確測定ADC藥物中Dxd的載藥量（DAR值）與未偶聯小分子含量。

藥物代謝動力學（PK）研究： 追蹤ADC藥物在體內代謝過程中Dxd的釋放動力學與系統(tǒng)暴露量。

組織分布與藥效學（PD）研究： 解析ADC藥物及其有效載荷在靶組織與非靶組織的分布情況。

專業(yè)技術支持： 我們提供詳盡的產品技術資料、完整的驗證數據及專業(yè)化的實驗方案支持，全力協(xié)助客戶加速ADC藥物及相關領域的研發(fā)進程。

杭州斯達特生物科技有限公司始終致力于為全球創(chuàng)新藥企與科研機構提供高質量、高價值的生物試劑與檢測解決方案。如需了解更多關于“抗Dxd/Exatecan單克隆抗體"（貨號S0E0005）的詳情或申請樣品測試，歡迎與我們聯系。

結語：我們正站在怎樣的新起點？

T-DXd的研發(fā)歷程，是基礎研究向臨床轉化的成功例子。從分子設計的精巧優(yōu)化，到臨床前機制的深入探索，再到臨床研究的驗證，每一步都體現了創(chuàng)新藥物開發(fā)的科學性與系統(tǒng)性。它不僅是ADC技術進化的里程碑，更為整個腫瘤治療領域注入了新的活力。

隨著更多相關研究的推進，我們有理由相信，將癌癥轉化為可控慢性病的愿景正逐步成為現實。T-DXd不是終點，而是新一代靶向治療的開端，激勵著我們向更高的科學高峰繼續(xù)攀登。