人葉酸受體α（Human Folate Receptor Alpha, FRα/FOLR1） 是一種細胞表面糖蛋白，負責高親和力結合并內化葉酸（維生素B9），在細胞增殖、DNA合成和甲基化反應中起關鍵作用

蛋白結構：

• 葉酸結合域（Folate-Binding Domain）

核心結構：由兩個同源葉酸結合模塊（α-螺旋和β-折疊）組成，形成深口袋狀結構。

關鍵氨基酸：

Arg103、Tyr85、Trp140：直接參與葉酸結合，通過氫鍵和疏水相互作用穩定葉酸分子。

His135：在pH依賴的葉酸釋放中起調節作用。

結合特性：

優先結合氧化型葉酸（如葉酸、5-甲基四氫葉酸），Kd ≈ 0.1–1 nM。

不結合還原型葉酸（如四氫葉酸）。

GPI錨定結構

C端修飾：翻譯后添加GPI錨（糖基磷脂酰肌醇），將FRα固定在細胞膜外層。

FRα蛋白結構特點：

• 高度糖基化（Highly Glycosylated）： FRα是一種高度糖基化的蛋白質，這意味著它的表面連接了許多糖分子。這些糖分子對于蛋白質的折疊、穩定性和與葉酸的結合都可能起到重要作用。

• 二硫鍵（Disulfide Bonds）： FRα分子內含有多個二硫鍵，這些二硫鍵連接了不同的半胱氨酸殘基，形成穩定的三維結構。這些二硫鍵對于維持FRα的正確折疊和功能至關重要。

生物學功能

• 葉酸攝?。涸诘腿~酸環境中，通過受體介導的內吞作用將葉酸轉運至細胞內。

• 發育調控：

在胚胎發育中至關重要，敲除小鼠模型顯示神經管缺陷（如脊柱裂）。

胎盤高表達，支持胎兒葉酸需求。

• 組織分布：

正常組織：腎臟近端小管（分泌葉酸）、脈絡叢（腦脊液葉酸轉運）、肺、胎盤。

腫瘤組織：在多種上皮癌（如卵巢癌、肺癌、乳腺癌）中過表達，與腫瘤增殖和耐藥性相關

與其他葉酸受體的比較

FRα屬于葉酸受體家族（FRα/FRβ/FRγ/FRδ），結構高度保守但功能分化：

FRα和癌癥：FR可作為腫瘤靶點，用于癌癥診斷和治療

葉酸受體α（FRα）在正常組織中表達有限，主要集中在腎臟、肺和脈絡叢等器官的頂細胞表面，且這些部位與血液循環直接接觸較少。 FRα在多種實體瘤（如卵巢癌、乳腺癌、胸膜、肺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌和腦瘤）中過表達，使其成為治療、診斷和預后的潛在工具。

• 卵巢癌

FRα在80%的上皮性卵巢癌（EOCs）中過表達，與組織學分級和分期顯著相關，被認為是腫瘤侵襲性的標志。盡管在考慮所有卵巢癌組織類型時數據存在沖突，但在漿液性起源的疾病中，FRα表達升高與無病間隔期（DFI）縮短和總生存期（OS）較差相關。此外，FRα可能使卵巢癌患者對化療產生耐藥性，因為組織中較高的FRα表達與對化療藥物的反應率較低相關。然而，一些研究表明，化療前后配對樣本的腫瘤表面FRα表達并無差異，表明化療藥物不影響抗原表達，FRα陽性可用于檢測復發性疾病，從而支持FRα靶向治療在新診斷和復發疾病中的潛在應用。

• 非小細胞肺癌（NSCLC）

盡管針對NSCLC手術技術、放療方法、化療方案取得了進展，并開發了新的分子靶向藥物，但預后仍然較差，所有分期的5年生存率僅為21%。 FRα在NSCLC的兩種常見亞型（腺癌和鱗狀細胞癌）中均有高表達。腫瘤細胞的FRα表達與接受腺癌切除術患者的總生存期（OS）改善相關。在另一項研究中，與晚期腺癌患者的未分化腫瘤相比，分化較好的早期肺癌腫瘤中觀察到更高的FRα表達水平，并且較高的FOLR1基因表達水平與該隊列中顯著更高的3年無病生存期（DFS）和OS率相關。最近， FRα靶向治療的有效性因在這些患者中觀察到活檢樣本、原發腫瘤和轉移灶之間高FRα水平的一致性而得到加強。

• 乳腺癌

多項研究報道了FRα在乳腺癌中過表達。最近，在74%的雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陰性乳腺癌中觀察到高FRα組織表達。類固醇激素在生理上正常調節FRα，特別是雌激素被發現可下調FRα的表達。三陰性乳腺癌（TNBC）以缺乏ER、PR和人表皮生長因子受體2（HER2）為特征，占所有乳腺癌的10-15%。盡管TNBC病例數較少，但由于其更侵襲性的自然史和缺乏可用的靶向治療，它占了轉移性疾病和死亡病例的不成比例的多數。在80%的TNBCs中觀察到高FRα組織表達，使其成為這種乳腺癌類型中一個有吸引力的治療靶點。乳腺癌（包括TNBCs）的FRα表達與高組織學分級和晚期以及由Ki-67表達確定的高增殖活性顯著相關。 FRα的過表達也與無病生存期較差顯著相關。此外，在原發腫瘤和局部及遠處轉移之間觀察到高FRα表達的相關性，表明大多數轉移性疾病可能通過抗FRα療法進行治療，前提是原發腫瘤顯示出過表達。

這些跨多種癌細胞類型的研究表明，靶向這種腫瘤相關抗原可能為缺乏新型治療選擇的患者群體提供臨床益處。在正常組織中FRα的低表達和受限分布，以及存在其他可處理葉酸的葉酸轉運蛋白，可能表明靶向FRα不會限制所有葉酸攝取，也不會影響正常細胞的存活或增殖，或損害正常組織的穩態。 FRα在上皮性癌的血液可及的基底和側膜中的過表達，以及其對腫瘤細胞生長和增殖的貢獻，表明靶向FRα是一種有吸引力且潛在無毒的治療途徑。

圖 1 FRα介導的葉酸內化和癌癥信號調節的模型。1) 葉酸與FRα結合可通過GP130共受體介導的jak依賴性過程誘導STAT3活化。2) FRα可能與LYN酪氨酸激酶形成大分子復合物，有報道稱其可調控PEAK1的磷酸化，促進ERK和STAT3的活化。3) GPI錨定的FRα內化于小泡囊內形成早期內體，內體酸化后與溶酶體融合釋放FRα和葉酸。然后，FRα被轉移到細胞核中，直接作為轉錄因子。4) FRα作為葉酸轉運體；快速增殖的細胞需要攝入足夠的葉酸來進行單碳代謝反應和DNA的生物合成、修復和甲基化。

FRα在癌癥中的臨床應用

診斷標志物：腫瘤組織中的FRα高表達可通過免疫組化（IHC）或液體活檢檢測，用于卵巢癌等癌癥的分型與預后評估。

靶向治療：

• 抗體藥物偶聯物（ADC）：

Mirvetuximab soravtansine（2022年FDA批準）：靶向FRα的ADC，用于葉酸受體陽性的鉑耐藥卵巢癌，通過抗FRα抗體攜帶微管抑制劑，實現精準殺傷。藥物由靶向葉酸受體α（FRα）的單克隆抗體（M9346A）通過可裂解二硫鍵連接子與基因毒性化合物DM4（又稱索拉凡星或拉凡星）共價結合而成。該藥物中抗體與DM4的偶聯比例為3.5:1。

圖 2 Mirvetuximab soravtansine 治療機制

• CAR-T細胞療法：臨床試驗中探索FRα靶點的CAR-T治療實體瘤。

• 葉酸偶聯藥物：利用FRα介導的內吞作用，將化療藥物或影像劑靶向遞送至腫瘤（如Vintafolide，曾用于卵巢癌和肺癌研究）。

圖 3 Potential treatment approaches targeting FRα

斯達特提供FRα 抗體，用于FRα 檢測

Human folate receptor alpha Recombinant Rabbit mAb (SDT-719-684) （貨號：S0B2388）

驗證數據：

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human ovarian cancer (case 1).

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human ovarian cancer (case 2). 

其他熱門CDx抗體

杭州斯達特 志在為全球生命科學行業提供優質的抗體、蛋白、試劑盒等產品及研發服務。依托多個開發平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證、ISO13485。

跟著斯達特學靶點：人類葉酸受體α（FRα）