摘要

白細胞介素7（Interleukin-7, IL-7）是免疫系統中調控淋巴細胞生成、穩態和存活的核心細胞因子。與主要激活效應功能的IL-2或驅動特定分化的IL-4不同，IL-7的核心作用在于為T細胞和B細胞提供持續的生存信號，是維持適應性免疫細胞庫大小和多樣性的"基礎生命支持因子"。它在胸腺T細胞發育、外周T細胞穩態以及免疫重建過程中發揮著不可替代的作用。

一、IL-7概述：來源、結構與受體系統

IL-7主要由非造血系統的基質細胞產生，包括骨髓、胸腺基質細胞、淋巴結和腸上皮細胞等。這種相對"穩定"的產生模式，與主要依賴免疫細胞活化的其他白細胞介素（如IL-2）形成鮮明對比，確保了淋巴組織微環境中IL-7的持續、基礎性存在。

IL-7通過其特異性受體（IL-7R）發揮作用。IL-7R屬于I型細胞因子受體家族，其結構特征如下：

高親和力受體（αγ異二聚體）：由特異的IL-7Rα鏈（CD127）和共用的γc鏈（CD132）組成。IL-7首先與CD127結合，隨后招募并二聚化CD132，形成高親和力信號復合物。

靶細胞的廣泛性與特異性：CD127的表達模式決定了IL-7的靶細胞范圍。它在幾乎所有T細胞前體（胸腺細胞）、成熟的初始T細胞、記憶T細胞以及B細胞前體上均有表達，但在活化的效應T細胞上表達下調。這種表達模式精準對應了IL-7維持淋巴細胞基礎生存與發育，而非驅動急性活化的功能定位。

二、核心機制：維持淋巴細胞庫的基石

IL-7的核心功能是作為一個 "生存因子" 和 "穩態因子" ，其作用貫穿淋巴細胞生命周期的始終。

1. 胸腺內T細胞發育的關鍵存活因子

支持DN向DP階段過渡：在胸腺中，CD4-CD8-雙陰性（DN）前T細胞必須成功重排T細胞受體β鏈（TCRβ）才能存活并增殖分化為CD4+CD8+雙陽性（DP）細胞。IL-7信號是這一"β選擇"過程中的關鍵存活信號，缺乏IL-7信號將導致T細胞發育在DN階段嚴重阻滯。

維持胸腺微環境：胸腺上皮細胞產生的IL-7，是胸腺微環境支持T細胞發育的基石性因素。

2. 維持外周初始T細胞與記憶T細胞穩態

"空間"競爭模型：外周T細胞通過競爭性結合有限的組織源性IL-7來維持生存。這種競爭決定了外周T細胞池的穩定大小。當淋巴細胞總數減少時（如病毒感染后），存活的T細胞可獲得更多IL-7，從而增強存活和穩態性增殖。

記憶T細胞長期存活的核心：中樞記憶T細胞（Tcm）高表達CD127，依賴IL-7信號實現長期存活，這是免疫記憶得以維持數十年之久的關鍵機制。

調節效應T細胞反應：在效應階段，效應T細胞下調CD127以擺脫IL-7的穩態控制，便于克隆擴增；而當感染清除后，存留的記憶前體細胞重新上調CD127，重新獲得IL-7依賴，進入長期記憶庫。

3. 免疫缺陷與重建中的關鍵作用

重癥聯合免疫缺陷的原因之一：IL-7Rα鏈（CD127）基因突變是人類重癥聯合免疫缺陷（SCID）的病因之一，導致T細胞發育缺失，而B細胞數量正常但功能受損，凸顯了IL-7對T細胞的非冗余性作用。

促進免疫重建：在化療后、骨髓移植后或HIV感染進行抗病毒治療期間，外源性給予IL-7可顯著促進初始和記憶T細胞的擴增，加速免疫系統的重建。

三、下游信號通路：持續的生存指令

IL-7與其受體結合后，主要激活以下維持細胞存活與代謝的核心通路：

JAK-STAT通路（核心通路）：

JAK1/JAK3-STAT5的激活：配體結合誘導受體二聚化，激活與CD127偶聯的JAK1和與γc鏈偶聯的JAK3。活化的JAK磷酸化受體，為STAT5（主要是STAT5A/B）提供停泊位點。

生存指令的轉錄執行：磷酸化的STAT5二聚體入核，直接上調抗凋亡蛋白Bcl-2家族成員（如Bcl-2、Mcl-1）的表達，這是IL-7抑制淋巴細胞凋亡、延長其壽命的最關鍵分子機制。

PI3K-Akt-mTOR通路：

被IL-7強烈激活，進一步強化生存信號，并調控細胞的代謝重編程（如葡萄糖代謝），為細胞長期存活提供能量和生物合成基礎。

與TCR信號的協同：

在胸腺發育和外周T細胞存活中，IL-7信號與微弱的TCR信號（由自身抗原肽-MHC復合物提供）協同作用，共同篩選和維持一個功能完整且自身耐受的T細胞庫。

四、IL-7與相關疾病

IL-7信號的異常與多種免疫缺陷、自身免疫病和血液系統惡性腫瘤密切相關。

1. 免疫缺陷病

重癥聯合免疫缺陷：如前所述，IL-7Rα基因突變導致T-B+NK+ SCID，是IL-7功能缺失的典型病例。

HIV/AIDS：HIV感染破壞CD4+ T細胞，導致IL-7水平代償性升高，但殘存的T細胞對IL-7的反應性可能受損，影響免疫重建。臨床試驗表明，重組IL-7治療能安全、有效地增加HIV感染者和癌癥患者的CD4+和CD8+ T細胞數量。

2. 自身免疫性疾病

多發性硬化：患者腦脊液中IL-7水平升高，可能打破外周T細胞穩態，促進自身反應性T細胞的存活和浸潤中樞神經系統。

類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡：患者血清IL-7水平升高，并與疾病活動度相關。過量的IL-7可能打破免疫耐受，促進自身反應性淋巴細胞的存活和活化。因此，靶向IL-7/IL-7R通路被認為是潛在的治療策略。

3. 血液系統惡性腫瘤

急性淋巴細胞白血病：部分T-ALL和B-ALL細胞表面異常高表達IL-7R，并利用IL-7的自分泌或旁分泌環路促進其惡性增殖和生存。IL-7R信號通路是T-ALL的重要致病機制和治療靶點。

慢性淋巴細胞白血病：腫瘤性B細胞也依賴骨髓微環境中的生存信號，IL-7可能參與其中。

4. 實體腫瘤與免疫治療

腫瘤微環境：腫瘤組織可能通過下調IL-7或干擾其信號，促進腫瘤浸潤淋巴細胞的耗竭和死亡，從而形成免疫抑制微環境。

免疫治療佐劑：在過繼性T細胞治療（如CAR-T、TIL療法）中，體外培養時加入IL-7有助于獲得更具記憶表型、體內持久性更好的T細胞產品。體內給予IL-7也可能與檢查點抑制劑等聯用，增強抗腫瘤免疫應答。

五、未來展望：從穩態調節到治療應用

對IL-7生物學功能的深入理解，正推動其從基礎研究走向臨床應用：

作為免疫重建藥物：

在造血干細胞移植、化療后或原發性免疫缺陷患者中，重組人IL-7（如CYT107）作為"免疫增強劑"，促進T細胞重建，減少機會性感染，具有明確的臨床應用前景。

癌癥免疫治療的協同：

改善過繼細胞療法：在CAR-T/TCR-T細胞體外培養體系中優化IL-7的使用策略，以獲得更優的細胞產品。

聯合檢查點抑制劑：臨床前研究表明，IL-7能增加腫瘤內T細胞數量并改變其功能狀態，與PD-1/PD-L1抑制劑聯用可能產生協同效應，逆轉免疫耐藥。

疫苗佐劑：

作為佐劑與疫苗聯用，可增強抗原特異性CD4+和CD8+ T記憶細胞的產生和長期維持，對需要強大細胞免疫的疫苗（如HIV、結核病疫苗）具有重要意義。

自身免疫病的靶向治療：

開發阻斷IL-7/IL-7R信號的單克隆抗體或小分子抑制劑，為治療IL-7信號過度活化的自身免疫病提供新選擇。

總結

白細胞介素7是適應性免疫系統的"基礎設施"提供者。它不像沖鋒陷陣的"將軍"（如IL-2），而更像保障后勤與兵員穩定的。通過提供持續的生存信號，IL-7確保了從胸腺發育到外周記憶維持的整個淋巴細胞生命周期的穩定，從而維護了免疫系統的多樣性與持久戰斗力。從導致重癥免疫缺陷的基因突變，到作為癌癥免疫治療和疫苗研發的潛在佐劑，對IL-7的研究深刻揭示了免疫穩態的維持機制，并展現出廣闊的臨床轉化潛力。未來，精準調控這條"淋巴細胞生命線"，將成為治療免疫缺陷、優化免疫療法和調控自身免疫的關鍵策略之一。