白細胞介素12（Interleukin-12, IL-12）是連接固有免疫與適應性免疫的關鍵細胞因子，主要功能是驅動Ⅰ型輔助性T細胞（Th1）免疫應答。與維持穩態的IL-7或調控嗜酸性粒細胞的IL-5不同，IL-12是免疫系統在應對細胞內病原體和腫瘤時，發出"進攻"指令的核心"戰略指揮官"。它通過誘導干擾素-γ（IFN-γ）的產生，協調和放大細胞免疫反應，在抗感染、抗腫瘤免疫以及自身免疫病理中扮演決定性角色。
一、IL-12概述：來源、結構與受體系統
IL-12主要由抗原提呈細胞在接收到病原相關分子模式（PAMPs）或危險信號后產生，其主要來源包括活化的樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和B細胞。它是一種獨特的異源二聚體細胞因子，由p35（IL-12A）和p40（IL-12B）兩個亞基通過二硫鍵共價連接而成，分子量約為70 kDa。
IL-12通過其高親和力受體（IL-12R）發揮作用，該受體的表達與功能是其作用特異性的關鍵：
高親和力受體（β1β2異二聚體）：IL-12R由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2兩個跨膜蛋白組成。IL-12首先與組成型表達的IL-12Rβ1鏈結合，隨后招募可誘導表達的IL-12Rβ2鏈，形成功能性信號復合物。
靶細胞的誘導性表達：IL-12Rβ2鏈的表達是Th1細胞分化和活化的標志。初始T細胞和NK細胞在接受IL-12等信號刺激后，會上調IL-12Rβ2的表達，從而獲得對IL-12的高反應性。這種誘導性表達模式，使得IL-12能夠精準地作用于正在分化的Th1前體細胞和活化的效應細胞。
結構與家族的獨特性：IL-12的p40亞基與IL-23的p40亞基相同，但分別與p35或p19結合后，形成功能迥異的IL-12和IL-23，它們激活不同的受體和信號通路，決定了免疫應答的不同方向。
二、核心機制：驅動細胞免疫的引擎
IL-12是啟動和維持強有力的細胞免疫應答的核心引擎，其作用體現在多個層面。
1. 啟動Th1細胞分化
初始決定信號：在抗原提呈細胞（APC）提呈抗原的同時，其產生的IL-12為初始CD4? T細胞提供了關鍵的極化信號。IL-12通過其受體激活STAT4，上調關鍵轉錄因子T-bet的表達。T-bet是Th1細胞譜系的主調控因子，它驅動IFN-γ的產生，同時抑制Th2和Th17的分化。
建立正反饋環：新分化的Th1細胞產生IFN-γ，反過來進一步激活APC，促進其產生更多的IL-12，形成一個強大的正反饋環路，迅速確立并穩固Th1主導的免疫微環境。
2. 強力激活NK細胞與細胞毒性T細胞
NK細胞功能的激活劑：IL-12能直接、強效地激活NK細胞，顯著增強其增殖、細胞毒性（釋放穿孔素和顆粒酶）以及產生IFN-γ的能力。這是機體早期抵御病毒感染和清除腫瘤細胞的關鍵機制。
協同刺激CD8? T細胞：IL-12作為第三信號（與抗原刺激信號、共刺激分子的第二信號協同），極大地促進抗原特異性CD8? 細胞毒性T細胞的克隆擴增、分化和記憶形成，是獲得性細胞免疫應答達到強度的關鍵。
3. 抑制替代性免疫應答
抑制Th2和Th17應答：通過誘導T-bet和IFN-γ，IL-12可間接抑制GATA3介導的Th2分化和RORγt介導的Th17分化，從而防止在應對細胞內威脅時發生不恰當的抗體主導型或中性粒細胞主導型炎癥。
三、下游信號通路：STAT4主導的進攻指令
IL-12信號的轉導高度依賴于JAK-STAT通路，尤其是STAT4的激活，這賦予了其功能特異性。
JAK-STAT通路（核心與特征性通路）：
JAK2/Tyk2-STAT4的激活：IL-12與受體結合后，與IL-12Rβ2鏈偶聯的JAK2和與IL-12Rβ1鏈偶聯的Tyk2被相互磷酸化激活。活化的JAK激酶磷酸化受體胞內段，為STAT4（以及STAT1、STAT3、STAT5，但以STAT4為主）提供停泊位點。
STAT4的關鍵作用：磷酸化的STAT4形成同源二聚體，轉運入核，直接結合并激活包含T-bet、IFN-γ等基因的啟動子。STAT4的激活是IL-12生物學功能，是其區別于其他細胞因子的核心特征。
MAPK通路：
作為輔助通路被激活，參與調控細胞的增殖和存活，與JAK-STAT通路協同，確保效應細胞的充分擴增。
四、IL-12與相關疾病
IL-12驅動的強烈細胞免疫其功能的強弱或失衡與多種疾病結局直接相關。
1. 感染性疾病
抵御細胞內病原體的關鍵：IL-12/IFN-γ軸是機體抵抗分枝桿菌（如結核桿菌）、李斯特菌、沙門氏菌、利什曼原蟲等細胞內病原體的核心防御機制。IL-12或IL-12R基因缺陷的個體會罹患嚴重的、反復的細胞內病原體感染，這印證了其不可替代的保護作用。
慢性病毒感染：在某些慢性病毒感染（如HIV、HCV）中，IL-12的產生可能受損或不足，導致Th1免疫應答不充分，無法有效清除病毒。
2. 腫瘤免疫治療
強大的抗腫瘤免疫佐劑：IL-12能激活并招募NK細胞和CTL，抑制腫瘤血管生成（通過誘導IP-10等趨化因子），重塑免疫抑制性腫瘤微環境。基于此，重組IL-12曾被作為抗腫瘤藥物進行臨床試驗。
臨床轉化的挑戰與機遇：系統性給予IL-12因其嚴重的劑量限制性毒性（如發熱、肝毒性和休克樣癥狀）而受阻。當前的研究熱點轉向局部給藥策略，如瘤內注射、基因治療（利用病毒或細胞載體在腫瘤局部表達IL-12）以及開發靶向腫瘤微環境的IL-12融合蛋白或工程化細胞因子，旨在療效并最小化全身毒性。
3. 自身免疫性與炎癥性疾病
致病角色：過度或持續存在的IL-12信號會驅動不受控的Th1免疫應答，攻擊自身組織，參與多種器官特異性自身免疫病的發病，如多發性硬化、1型糖尿病、類風濕關節炎、炎癥性腸病（克羅恩病）等。
治療靶點：針對IL-12的p40亞基的單克隆抗體（烏司奴單抗， Ustekinumab）能同時阻斷IL-12和IL-23的信號，在治療銀屑病、銀屑病關節炎和克羅恩病中取得了巨大成功，證明了該通路在慢性炎癥中的核心地位。
五、未來展望：精準調控的力量
基于對IL-12強大功能的深入理解，未來的發展方向聚焦于如何"駕馭"而非"扼殺"其力量：
腫瘤免疫治療的局部精準應用：
下一代IL-12工程化變體：開發半衰期延長、與腫瘤靶向抗體融合（免疫細胞因子）、或通過前藥設計僅在腫瘤微環境被激活的"條件活性"IL-12，以提高治療窗口。
聯合療法：將局部IL-12治療與免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞療法或放療聯合，可能產生強大的協同效應，克服腫瘤免疫抵抗。
作為治療性疫苗佐劑：
與預防性或治療性疫苗（如抗病毒、抗腫瘤疫苗）聯用，IL-12能強烈偏向于誘導Th1和CTL應答，對于需要強大細胞免疫的疾病（如結核病、HIV、癌癥）具有重要價值。
自身免疫病的精準阻斷：
進一步區分IL-12與IL-23在不同疾病中的貢獻，開發更具選擇性的抑制劑（如選擇性抗IL-23p19抗體已顯示出優于抗p40抗體的療效），實現更精準的干預。
應對新發突發傳染病：
鑒于其在抗病毒感染中的核心地位，IL-12信號通路的評估和調節可能成為評估宿主免疫狀態和開發免疫干預策略的一部分。
總結
白細胞介素12是免疫系統針對細胞內威脅發起總攻的"號角"與"總指揮"。它定義了Th1免疫應答的建立，并通過IFN-γ軸將固有免疫的NK細胞與適應性免疫的Th1/CD8? T細胞高效整合，形成強大的細胞免疫防御網絡。從其缺陷導致致命性感染，到其過度活化引發自身免疫病，再到其作為腫瘤免疫治療策略的核心，IL-12的研究史詮釋了免疫平衡的精妙與力量調控的挑戰。未來，通過基因工程、藥物遞送和聯合策略實現對IL-12信號的時空精準調控，將是釋放其巨大治療潛力的關鍵，為戰勝癌癥、慢性感染和自身免疫病提供新的戰略。
更新時間：2025-12-17
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